Мой комментарий к записи «Вайнштейн - 4 (Принципы - 2)» от messala

Математика, как идеальная сущность гармонична, совершенна и прекрасна.

Но когда мы переходим к реальности, используем геометрию в нашей жизни, то исчезают идеальные окружности и даже прямые. Приходят всякие там допуски и точности.

А каков допуск на судью?

Посмотреть обсуждение, содержащее этот комментарий

Одомашненные паразиты против диких

что вы хотели знать об иммунной системе но боялись спросить


Рекрутирование последовательностей вирусов, транспозонов и мобильных генетических элементов для механизмов иммунной защиты у прокариот и эукариот поразительно распространено. Нуклеазы участвуют во многих иммунных системах либо для расщепления вторгающейся ДНК, либо для опосредования событий редактирования генома. Многие из них представляют собой нуклеазы, подобные РНКазе H, включая белки Ago / Piwi, участвующие в расщеплении чужеродных нуклеиновых кислот у прокариот и в иРНК у эукариот, некоторые эффекторные нуклеазы CRISPR-Cas (Cas9 и Cas12) и белок Rag1, который опосредует V (D ) J рекомбинация. Таким образом, молекулы, подобные РНКазе Н, задействованы в различных прокариотических и эукариотических иммунных системах различного происхождения. Тот факт, что геномы почти всех клеточных организмов содержат большое количество мобильных элементов, предполагает, что еще неизвестные функции могут быть идентифицированы в будущем. Недавнее открытие, что островки защиты в бактериальных геномах обогащены такими последовательностями, еще больше указывает на их важную роль в механизмах иммунной защиты у прокариот. Их потенциальные функции еще предстоит выяснить. У эукариот, геномы которых обычно содержат даже больше мобильных последовательностей, чем прокариотические, также ожидается открытие дополнительных иммунных функций.

Ну да, нацепляли в геном всякой древней вирусни и теперь она от новой защищает.

Collapse )

Химическая война

А Вы знали, что от сельскохозяйственных пестицидов в 2007 году умерло 258000 человек? И только запрещение пестицидов первого класса опасности позволило сократить эту цифру до 110000 в 2017 году.

И как обычно, некоторые ссылки
https://www.researchgate.net/publication/341978588_Organophosphorus_compounds_and_oximes_a_critical_review/link/5fb7003f458515b797556943/download
https://www.researchgate.net/publication/6843266_Deaths_from_pesticide_poisoning_A_global_response
https://www.who.int/bulletin/volumes/81/11/roberts1103.pdf

В чем профит?

Cui prodest?



Продолжим об интересном: https://rusty-spur.livejournal.com/171131.html

А почему мы наблюдаем ленти и ретровирусы в геноме современных животных и человека? Значит те особи что интегрировали вирус в геном получили некие преимущества. А какие?

Вот статья (одна из): https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3758183/ нетерпеливые могут переходить сразу к главе 5:

Эндогенные ретровирусы могут (ERV) быть использоваться их хозяевами для регуляции генов, либо для трансляции специфических белков. Тканеспецифические энхансеры в ERV LTR являются примером контроля транскрипции.

Все млекопитающие экспрессируют амилазу в поджелудочной железе, но грызуны и приматы Старого Света также экспрессируют амилазу в слюнных железах. В обоих случаях элементы ERV играют роль в экспрессии слюны в удивительно конвергентной эволюции. Активация амилазы слюны в околоушной железе человека контролируется ретровирусной вставкой, которая произошла во время эволюции приматов Старого Света. Затем произошло трипликация гена амилазы и его энхансера LTR для дальнейшего усиления секреции амилазы после того, как гоминиды отделились от шимпанзе. Возможно, это обеспечило селективное преимущество линии гоминидов, когда они, подобно грызунам, приняли диету, содержащую сложные углеводы.

Преимущество экспрессии белков ERV для хозяина является наиболее значительным в эволюции плаценты млекопитающих. У различных отрядов плацентарных млекопитающих фузогенные свойства различных эндогенных ретровирусных гликопротеинов, называемых синцитинами, были превращены в физиологические преимущества для образования синцитиотрофобластов.

Гликопротеины ERV также могут быть полезны для блокирования рецепторов против экзогенной ретровирусной инфекции или против активированного реплицирующегося ERV. В качестве примера можно привести трансмиссивный ретровирус коалы, связанный с лейкемией. Интегрировавшись в геном, он может защитить коал от инфекции своим экзогенным, потенциально патогенным предшественником.

А про эволюцию нашей иммунной системы и возможные спекуляции по этому поводу, в следующей серии.

О современных вакцинах

Чтоб не заходить уж очень издалека, давайте начнем с того, что вакцины стимулируют собственную иммунную систему макроорганизма, делая его не восприимчивым к определенному заболеванию или снижая тяжесть инфекции.

Стимулируют они не всю иммунную систему, а определенное ее звено - адаптивный иммунитет. Адаптивный иммунитет развивается в случае контакта организма с антигеном. Дальше определения антигена мы вдаваться не будем, но формально приведем: антиген - это биополимер органической природы, генетически чужеродный для макроорганизма, который при попадании в последний распознается его иммунной системой и вызывает иммунные реакции, направленные на его устранение. Циклическую ссылку заметили? Ну и ладно.
Основное преимущество адаптивного иммунитета — формирование иммунологической памяти, резко повышающей эффективность иммунной защиты при повторной встрече с антигеном и фактически предотвращающей при этом развитие заболевания.

Вот собственно, эту повторную встречу без первичного заболевания вакцинация и обеспечивает. Очевидно, что нам надо использовать что то «похожее» на патоген, но достаточно безопасное.

Давайте рассмотрим что мы можем предложить нашей иммунной системе:
1) Собственно сам патоген. Вариоляция (да до Дженнера) когда брали гной из оспенного пузырька и вводили здоровому человеку. Дикие времена, да? Осталось в прошлом? В садике ветрянка, карантин? А пофиг, водим детей, пусть лучше в детстве переболеют чем в 35 до реанимации довести.

2) Ослабленный (атенуированный патоген), т.н. живая вакцина. Разумеется, лучше если патоген ослаблен, шебуршиться там внутри, ломает в меру, но и вызывает нормальные иммунные реакции. Дженнеру повезло, имелся похожий «скотский» вирус, не вызывающий серьезного заболевания у человека, но антигенно похожий на оспу. Собственно это и позволило проводить первые вакцинации. Сегодня микроорганизмы ослабляют (аттенуируют) используя различные методы, пассажи в различных средах, клетках, всякие там мутации и др.Из минусов, необходимо учитывать возможность возвращения к дикому состоянию, не возможность применения в иммунодефицитных организмах.Да и не для всех вирусов такой фокус проходит.

3) Убитый патоген. Зачем мучиться с ослаблением бактерии или вируса, наработали как есть да и прихлопнули какой-нибудь хорошей химией или излучением. Поскольку патоген не живой и хранить и транспортировать его проще. А что там с иммунным ответом? Правильно - слабовато и надо делать ревакцинации несколько раз, да и клеточного не добьешься. Из минусов, реактогенность да может содержать ту самую химию, которой микробов травили.

4) Субъединичные вакцины. Ну если мы убили патоген, зачем нам его тащить в вакцину целиком. А давайте уменьшим реактогенность и не будем заставлять организм делать антитела ко всему подряд из чего микроб состоит. Давайте изымем определенные компоненты (белки и пр) из структуры микроба и из них изготовим вакцину. А как изготовлять, да просто, найдем участок ДНК/РНК патогена, который кодирует необходимую последовательность и внесем ее в рекомбинантный организм (бактерию, дрожжи). Из плюсов - малая реактогенность и в дополнении можно в одной вакцине комбинировать несколько субъединиц от разных микробов.

5) Векторные. Ход мысли в целом понятен, если нам для иммунизации не нужен целый патоген, а лишь определенные его антигены, то почему бы не делать их прямо внутри организма? Сказано сделано, можно взять не особо патогенный вирус или бактерию, генетически ее модифицировать, убрать часть своего генома и добавить гены кодирующие то что нам нужно. С вирусами эту часть можно сделать особенно элегантно. Зачем нам ослабленный вирус, мы можем сделать вирус изначально дефективным на одну репликацию, да и белки можно производить, только те, что нам нужны в целях иммунизации. Берем хоть аденовирус, хоть везикулярный стоматит, пихаем в него ген кодирующий то, что нам надо и лишаем возможности сборки следующего вирусного поколения. Вирус инфицирует клетку, клетка начинает производить белки целевого патогена, подавать всякие там сигналы бедствия. В результате Т лимфоциты чужие белки обнаруживают и понеслось.

6) РНК/ДНК А нужен ли вирус или бактерия, а что если взять и просто ДНК/РНК кодирующие антиген доставить?Тут и вектор делать не надо и проблем с ним связанных не будет. Будет чужеродный белок сразу по матрице синтезироваться и иммунной системе представляться. А чтоб без вируса РНК/ДНК не пропала, надо ее соответствующим образом запаковать.

И так, вот такой лонг рид, по просьбе "Крыжопольского мелиоратора" xaxam получился, если кого заинтересовало, ниже ссылки:
https://eduherald.ru/ru/article/view?id=19260
http://vmede.org/sait/?page=3&id=Immynologiya_posobie_i_xaitov_2013&menu=Immynologiya_posobie_i_xaitov_2013
https://doctorpiter.ru/articles/26992/
http://www.bionet.nsc.ru/vogis/download/16_Iljichev.pdf
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%94%D0%9D%D0%9A-%D0%B2%D0%B0%D0%BA%D1%86%D0%B8%D0%BD%D0%B0
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A0%D0%9D%D0%9A-%D0%B2%D0%B0%D0%BA%D1%86%D0%B8%D0%BD%D0%B0

А социальная сеть

Выходкой фейсбука и твиттера удовлетворен.



Кто виноват - это не особо интересно, а вот что делать. Я бы предложил открытый стандарт на соц сеть. Сколько там функционала в этих инстаграммах, мордокнигах и прочих твиттерах? 20 - 30 операций типа залогиниться, запостить хрень, откоментить, добавить в ленту убавить оттуда? Добавить сохранение своего блога в какой нибудь текстовой форме и примитивную реализацию чтоб странички показывать.

Самое главное чтоб можно было из одной сети спокойно ссылаться и коментить другую. Все.

А где все это будет крутиться, спросите Вы. Да хоть у провайдера в ростелекоме, хоть на домашнем компе, если не жалко, хоть сервер арендовать.

Вакцинация 2.0

Жилезный конь идет на смену крестьянской лошадке!


Как действуют современные вакцины? Просто - вызывают отклик адаптивного звена иммунитета на себя в ожидании, что адаптивный иммунитет будет подготовлен и справится с диким патогеном.

Все вроде гладко, но как вызвать отклик. Дохлым микробом - можно, но поди его гарантированно убей, да и на убитый микроб не особо интересно реагировать. Ослабленным штаммом, а вдруг ревертнет. Да и не для всякой инфекции ослабленный подойдет (см ИНАН и "Китайское чудо"). Можно ГМО, субъединичное, мРНК.

Потом надо лицензировать, долго.

А можно ли проще? Прямая вакцинация, а не через посредничество.

Можно конечно. Нам ведь что надо? Чтоб рецепторы Т и В клеток точнехонько подходили под эпитоп патогена. Нам нужон белок определенной конформации. А что этот белок кодирует? Правильно - последовательность генов. А где нам такую последовательность взять? Давайте не будем, пока, фантазировать про in silico.

Взять можно у реконвалесцента. Отобрать оптимальные лимфоциты, вытащить последовательность - и вот оно, код "оптимальных" антител или рецепторов клеточного иммунитета.

А что с этим кодом дальше делать, спросите Вы? Таки просто - запихать его прямо в клетки пациента каким нибудь хорошим лентивирусом.

За что мы любим летучих мышей

Летучие мыши в последние годы привлекли внимание как важные резервуары вирусов, смертельных для человека и других млекопитающих. Эти инфекции, как правило, непатогенны у летучих мышей, что вызывает вопросы о различиях врожденного иммунитета, которые могут существовать между летучими мышами и другими млекопитающими. Семейство генов APOBEC3 кодирует антивирусные ДНК-цитозиндезаминазы, играющие важную роль в подавлении различных вирусов и геномных паразитов. Здесь мы охарактеризуем гены APOBEC3 летучих мышей и покажем, что виды в пределах этого рода обладают самым большим и самым разнообразным набором генов APOBEC3, идентифицированных у любого млекопитающего, о котором сообщалось на сегодняшний день. Некоторые белки APOBEC3 летучей мыши являются противовирусными, что продемонстрировано ограничением инфекционности ретровирусов с использованием ВИЧ-1 в качестве модели, а рекомбинантные подтипы A3Z1 обладают сильной ДНК-дезаминазной активностью. Эти гены представляют собой первую группу антивирусных факторов рестрикции, идентифицированных у летучих мышей, с обширным разнообразием по сравнению с гомологами у других млекопитающих.

https://academic.oup.com/mbe/article/35/7/1626/4956644



Обратите внимание на лошадь и приматов.

Эволюция лентивирусов

Очень хороший обзор: Viral evolution in deep time: lentiviruses and mammals https://doi.org/10.1016/j.tig.2011.11.003

Лентивирусы представляют собой особый род ретровирусов, вызывающих хронические стойкие инфекции у млекопитающих, включая человека. Появление пандемической инфекции ВИЧ в конце 20 века сформировало представление о лентивирусах как о «современных» вирусах. Однако недавние исследования выявили совершенно иную точку зрения, прояснив аспекты эволюционных отношений с млекопитающими, которые охватывают многие миллионы лет.

Collapse )

Корень лентивирусного дерева остается неопределенным. Хотя заманчиво предположить, что RELIK и вирус инфекционной анемии лошадей (EIAV) являются базальными вирусами, поскольку оба имеют относительно простые структуры генома без гена фактора инфекционности вириона (vif). Следует отметить, что потеря гена также могла произойти позже.

Ну и как же не коснуться зверюшки 20 года, летучей мыши?